Từ mùa hè năm 1964 cho đến đầu năm 1965, dưới sự dìu dắt của nhạc sĩ Nguyễn Văn Đông, ca nhạc sĩ Mạnh Phát, ca sĩ Minh Diệu, tên tuổi Thanh Tuyền nổi lên trên các đài phát thanh của Việt Nam Cộng hòa, một phần do giọng hát thiên phú, một phần do giám đốc hãng dĩa Continental là nhạc sĩ Nguyễn Văn Đông đã dồn mọi nỗ lực trong việc lăng xê dòng suối trong của Đà Lạt này trên báo chí cũng như trên đài phát thanh, nên từ thành thị đến thôn quê, đâu đâu người ta cũng nhắc nhở tới tên Thanh Tuyền nhưng rất ít được nhìn thấy tận mắt.[1] Ca khúc đầu tiên được cô trình bày và bán dĩa là Dấu chân kỷ niệm (Mạnh Phát) đã để lại dấu ấn trong lòng khán giả mộ điệu tiếng hát Thanh Tuyền. Cô góp mặt lần đầu tiên trong một chương trình nhạc của nhạc sĩ Phạm Mạnh Cương trên đài truyền hình và liên tục trong nhiều chương trình khác. Lúc đó khán thính giả mới biết đến hình ảnh của Thanh Tuyền.

Vào năm 1966, khi Thanh Tuyền về cộng tác với hãng đĩa Asia (tức Sóng Nhạc) qua sự giới thiệu của cha nuôi là nhạc sĩ Mạnh Phát thì cô mới thật sự vút cao với Đà Lạt hoàng hôn và nhất là Nỗi buồn hoa phượng, đã khẳng định tên tuổi, vị trí Thanh Tuyền trong nền Tân nhạc Việt Nam, và dù đi trình diễn bất cứ nơi nào, cô cũng đều được khán giả yêu cầu và nhắc đến hai ca khúc này. Dù cộng tác với nhiều hãng đĩa khác nhau, nhưng Thanh Tuyền vẫn có sự thỏa thuận với nhạc sĩ Nguyễn Văn Đông là vẫn tiếp tục thu thanh một số nhạc phẩm cho hãng đĩa của ông.

Trong một bài viết, MC – nhà văn Nguyễn Ngọc Ngạn có nói rằng người đẹp – ca sĩ Minh Hiếu là một trong những bóng hồng trong âm nhạc của nhạc sĩ Lam Phương. MC Nguyễn Ngọc Ngạn là một người bạn, người làm việc chung và có thời gian gần gũi với vị nhạc sĩ tài hoa này. Theo ông Ngạn, những ca khúc mà nhạc sĩ Lam Phương đã viết cho Minh Hiếu là Biết Đến Bao Giờ, Em Là Tất Cả, Biển Tình, đều là những ca khúc được yêu thích và sống mãi với thời gian dù đã hơn nửa thế kỷ trôi qua. Đặc biệt ca khúc Biển Tình với tiếng hát Thanh Tuyền năm 1966 cho đến nay vẫn được xem là một trong những bản thu thanh kinh điển của nhạc vàng mọi thời đại.

Với quãng giọng rộng, âm vực cao, lại sinh ra ở Đà Lạt, nên những sáng tác về Đà Lạt được các nhạc sĩ "chọn mặt gửi vàng": Thương về miền đất lạnh, Má hồng Đà Lạt, Chuyện hồ Than Thở. Lúc đó cô chỉ thu đĩa và hát cho đài phát thanh vì chưa đủ 18 tuổi để hát ở vũ trường. Năm 19 tuổi, Thanh Tuyền mới bắt đầu đặt chân vào hát tại các vũ trường. Đầu tiên là vũ trường Tự Do của ông Ngô Văn Cường. Sau đó một thời gian, cô sang cộng tác với chương trình Hoàng Thi Thơ tại vũ trường Maxim's. Năm 1965 – 1966 là gia đoạn đỉnh cao nhất của giọng hát Thanh Tuyền. Mỗi đêm hát tầm 5 cây vàng, Thanh Tuyền trở thành một trong những cái tên sáng giá nhất Sài Gòn thời ấy.

Thanh Tuyền đã có một sắc vóc có nét khả ái, một giọng ca trữ tình truyền cảm đậm đà, nên vừa gia nhập làng tân nhạc thủ đô hoa lệ, Thanh Tuyền đã gây kinh ngạc thích thú không ít cho giới mộ điệu. Rồi Thanh Tuyền lại được nhạc sĩ, kiêm soạn giả Viễn Châu dìu dắt tập ca vọng cổ, và Thanh Tuyền đã thành công ngay từ bước đầu, với giọng ca vọng cổ uyển chuyển, truyền cảm ngọt ngào. Do đó, hãng dĩa Hồng Hoa đã hân hoan mời cô thu liên tiếp nhiều dĩa hát và được giới tiêu thụ hoan nghênh nhiệt liệt như Rừng lá thấp (Trần Thiện Thanh), Phố vắng em rồi (Mạnh Phát), Phận tơ tầm (Hồ Tịnh Tâm, Minh Kỳ, Viễn Châu), Xin trả tôi về (Mặc Thế Nhân), Nỗi buồn gác trọ (Mạnh Phát, Hoài Linh), Người em xứ thượng, Đà Lạt trăng mờ, Sao anh lỗi hẹn, Thuyền trăng, Lan và Điệp, Người ở lại Charlie, Dòng suối tương tư, Duyên quê, Gió chuyển mùa thương, Áo người trinh nữ, Tình yêu trả lại trăng sao, Gửi người tôi yêu, Dấu chân kỉ niệm (Thúc Đăng)...

Được khán thính giả khắp nơi mến mộ dành tặng cho nhiều danh xưng Tiếng hát chuông vàng khánh ngọc, Bà hoàng Nhạc Vàng, Thiên hậu Bolero, Tiếng hát chim sơn ca miền đất lạnh, Tiếng hát vượt thời gian và đặc biệt được sự ái mộ của Tổng thống Việt Nam Cộng hòa Nguyễn Văn Thiệu.

Cô còn biết chơi guitar, khiêu vũ, sáng tác Ngày xưa anh nói - Hợp soạn chung với nhạc sĩ Mạnh Phát, Tình một ngày tình cũng trăm năm..., đóng kịch và ca Vọng cổ...

Từ năm 1966 - 1968 Thanh Tuyền hát song ca cùng ca sĩ Chế Linh rất thành công đã trở thành một hiện tượng được nhắc đến nhiều nhất vào thời gian đó và cho đến ngày nay vẫn được mọi người ngưỡng mộ.[1] Hiện tượng này cũng được tạo dựng nên bởi nhạc sĩ Nguyễn Văn Đông vào thời kỳ Chế Linh đang cộng tác với hãng đĩa Continemtal của ông. Vì muốn có sự thay đổi và nhất là tránh cho thính giả nhàm chán với những nhạc phẩm đơn ca nên ông đã đưa ra sáng kiến là để Thanh Tuyền song ca với Chế Linh. Đĩa hát đầu tiên trong đó có nhạc phẩm "Hái Hoa Rừng Cho Em" của Trương Hoàng Xuân được tung ra thị trường và trở thành "ăn khách" một cách không ngờ. Những hãng đĩa khác sau đó đã tiếp tục khai thác cặp đôi song ca này như Con đường xưa em đi (Châu Kỳ & Hồ Đình Phương), Con đường mang tên em (Trúc Phương), Phút cuối, Tình bơ vơ (Lam Phương), Đoạn cuối tình yêu (Tú Nhi), Người nữ đồng đội (Song Ngọc), Mai lỡ hai mình xa nhau (Lưu Trần Lê), Đừng nói xa nhau (nhạc Châu Kỳ, thơ Hồ Đình Phương),...

Từ đó, người xem tìm đến Thanh Tuyền ngày càng đông, bởi giọng hát đầy âm hưởng liêu trai, hết sức quyến rũ của cô. Quả là tài năng, tiền bạc đến với cô như một định mệnh trời ban. Có lần khi Thanh Tuyền mang tiền về cho bố mẹ, người bố cầm tiền mà rưng rưng, không nói được gì. Chắc ông nhớ lại những trận đòn quá tệ hại mà mình đã gây ra cho con gái khi cấm con đi hát thuở ấu thơ. Nhưng ngược lại, Thanh Tuyền lại cảm ơn thượng đế, bởi chính những trận đòn dữ dội ấy càng hun đúc sự quyết tâm của mình trên đường đời.

Thanh Tuyền khi kết hợp với ca nhạc sĩ Duy Khánh cũng đem lại tiếng vang lớn, ảnh hưởng nhiều đến giới mộ điệu sau này bằng những tình khúc về người lính, về những ước mơ của người con lính, người vợ lính, về tình yêu quê hương, đất nước như Gạo trắng trăng thanh (Hoàng Thi Thơ), Lá thư trần thế (Hoài Linh), Hôm nay ngày mai (Lê Minh Bằng), Đêm trao kỉ niệm (Hùng Cường), Tình nghèo (Phạm Duy)....

Năm 1968, Thanh Tuyền lên xe hoa. Người chồng cũng có vai vế trong xã hội Sài Gòn ngày ấy. Họ có 3 người con. Ngày đó, Chế Linh đã cảm tác viết nên ca khúc Đoạn cuối tình yêu với bút danh Tú Nhi.

Năm 1970, Trung tâm Thúy Nga tiên phong đi đầu thực hiện cuốn băng Thanh Tuyền 1, độc quyền một tiếng hát. Được sự đón nhận nhiệt liệt của khán thính giả khắp nơi đem lại lợi tức cho Trung tâm khi mới thành lập. Tiếp nối sự thành công của băng nhạc Tiếng hát Thanh Tuyền 1, Thanh Tuyền đã thu âm tiếng hát Thanh Tuyền 2 bán cho Hãng dĩa Việt Nam để phát hành. Hãng dĩa Việt Nam tiếp tục mời Thanh Tuyền thực hiện tiếng hát Thanh Tuyền 3, Thanh Tuyền 4 cho đến khi chế độ cộng hòa sụp đổ.

Năm 1970, Thanh Tuyền đoạt 2 giải Kim Khánh là nữ ca sĩ được yêu thích nhất và album được yêu thích nhất trên báo Trắng Đen do khán thỉnh giả bình chọn. Từ năm 1972 - 1974, theo cuộc trưng cầu ý kiến độc giả của nhật báo Trắng Đen, Thanh Tuyền đều được bình chọn là nữ ca sĩ ăn khách nhất.